NMN je prevencí smyslových poruch myší způsobených chemoterapií

Zvyšování hladin NAD+ by se mohlo stát slibnou a bezpečnou léčebnou strategií při řešení neurotoxických dopadů chemoterapeutické léčby

Autor: Jonathan D. Grinstein, Ph.D.

Důležité body

• • Nikotinamid mononukleotid (NMN) je prevencí abnormalit mozkových buněk a kognitivních funkcí způsobených chemoterapií.
• • Ochranné účinky NMN na mozek a kognitivní funkce neměly vliv na růst nádory a protinádorovou účinnost chemoterapie.

Samotná rakovina vyvolává velký strach a podstupovat léčbu není žádnou procházkou růžovým sadem. Chemoterapie představuje velkou zátěž pro tělo a nese nejrůznější toxické dopady, jako je třeba poškození kognitivních funkcí, které se ukázalo jako významný zdravotní problém. Smysluplná léčba není v tuto chvíli dostupná z důvodu stále nedostatečného porozumění tomu, jak chemoterapie ovlivňuje mozek a způsobuje kognitivní poruchy.

Ve článku zveřejněném v časopise Cancer Research uvádí Yoo a kol. z kliniky Mayo na Pennsylvánské univerzitě příklady, jak chemoterapeutika potlačují koncentrace životně důležité bioenergetické molekuly nikotinamidadenindinukleotidu (NAD+) v mozku dospělých myší a v lidských mozkových buňkách. Zvyšování koncentrace NAD+ podáváním nikotinamid mononukleotidu (NMN) zabránilo vzniku abnormalit vyvolaných chemoterapeutikem cisplatinou v mozku na úrovni jednotlivých buněk a tkáňových struktur s dopadem na kognitivní funkce. Významné je, že účinky NMN nijak neinterferují s protinádorovou účinností cisplatiny.

Yoo a kolegové tvrdí, že „zvyšování NAD+ prostřednictvím suplementace nikotinamid mononukleotidu nabízí potenciální terapeutickou strategii pro bezpečnou prevenci narušení kognitivních funkcí vyvolaných cisplatinou a poskytují naději na zvýšení kvality života u lidí po léčbě rakoviny.“

Jak spolu souvisí NAD+, chemoterapie a stárnutí

Správná funkce mozku závisí především na kontrolovaném energetickém metabolismu. NAD+ je významným metabolickým meziproduktem, který se účastní celé řady procesů souvisejících s buněčným zdravím, přežitím a délkou života. Hladiny NAD+ a enzymu, který vyrábí NMN, tedy prekurzor NAD+, klesají spolu s věkem, což je faktor, který se podílí na vzniku nemocí souvisejících s věkem.

Nic však není ztraceno, protože se zdá, že zdravotní problémy související s věkem může zmírňovat zvýšení hladiny NAD+ prostřednictvím NAD+ prekurzorů, jako je NMN nebo nikotinamid ribozid. Obě sloučeniny, které mají funkci prekurzorů, mají velmi slibný terapeutický potenciál pro oddálení stárnutí, prodloužení délky života a zlepšení kognitivních funkcí.

Chemoterapie velmi významně mění mozkové funkce způsobem, který je podobný jako u pokročilé fáze stárnutí. Jak stárnutí tak chemoterapie vede ke zpomalení růstu mozkových buněk, jejich větvení a replikaci, a dále vede ke zvyšování zánětlivých procesů v nervovém systému a dysfunkcím paměti. Chemoterapie urychluje biologické stárnutí a zřejmě také pokles kognitivních funkcí, což je problém, se kterým se potýká např. mnoho pacientek s rakovinou prsu.

NMN je prevencí poškození kognitivních funkcí způsobených cisplatinou u dospělých myších samic

Aby zjistili, jak přesně NAD+ interaguje s chemoterapeutikem a zdravím mozkových buněk, Yoo a kolegové zaléčili dospělé myší samice denní injekční dávkou 250 mg/kg NMN. Po čtyřech hodinách jim byla podána cisplatina a celý cyklus se čtyřikrát opakoval. Poté provedli několik testů, jimiž hodnotili kognitivní funkce, především paměť jejich pokusných hlodavců, a také poškození jejich mozku, zejména hippokampu.

Nejprve provedli test známý jako rozeznávání nového objektu (Novel Object Recognition – NOR), který využívá tendence hlodavců trávit více času zkoumáním nového objektu než objektu, který již znají. Poté, co myši po několik dnů prozkoumávají dva známé předměty, vymění vědci tyto známé předměty jinými, které myši neznají, a měří délku času, po který jsou ochotné je prozkoumávat. Myši léčené cisplatinou strávily kratší čas prozkoumáváním nového předmětu než myši neléčené, což znamená, že cisplatina narušuje paměťové funkce. Když však léčeným i neléčeným myším podali NMN, obě skupiny výrazně zvýšily aktivitu prozkoumávání nového předmětu, což dokládá, že NMN podporuje kognitivní funkce.

Aby podpořili tyto výsledky a nespoléhali se na jediný test paměti, Yoo a kolegové následně provedli ještě test Morrisovým vodním bludištěm, což je propracovaný test prostorové paměti. V tomto testu byli hlodavci hodnoceni podle jejich schopnosti zapamatovat si, kde se v kalné vodě nachází skrytá odpočinková plošina. Myším léčeným cisplatinou trvalo déle najít ukrytou plošinu a strávily méně času v jejím okolí, což naznačuje, že myši léčené cisplatinou vykazovaly známky poškození schopností učení a prostorové paměti. Podávání NMN před léčbou cisplatinou však významně zkrátilo čas do nalezení skryté podvodní plošiny a prodloužilo dobu, kterou myši strávily v její blízkosti, čímž ještě více podpořili domněnku příznivých účinků NMN na kognici.

(Yoo et al., 2021| Cancer Research) NMN je prevencí poškození kognitivních funkcí vyvolaných cisplatinou. Levý graf zobrazuje, že NMN zmírňuje účinky cisplatiny na rozeznávání nového předmětu (zlatá barva). Prostředním a pravý graf dokládá, že myši léčené cisplatinou (červená) vykazují delší čas do nalezení plošiny a sníženou frekvenci přechodů přes plošinu v porovnání s neléčenými myšmi (šedá).

NMN však má schopnost zmírňovat účinek léčby cisplatinou (modrá) a dokonce zlepšovat výkon myší, které cisplatinu nedostávaly. VEH - myši neléčené cisplatinou; CIS – myši léčené cisplatinou.

Tyto testy prokázaly neuroprotektivní roli NMN u dysfunkcí poznávací a prostorové paměti způsobených cisplatinou u myších samic. Yoo a kolegové zjistili, že koncentrace NAD+ je cisplatinou významně snižována v hippokampu a cerebellu, oblastech mozku, které jsou kritické pro paměť a pohyb, a že toto poškození je možné zvrátit léčbou NMN. To naznačuje, že zjištěné neuroprotektivní účinky NMN na paměťové funkce jsou v korelaci se zvýšenými hladinami NAD+ v hippokampu a v cerebellu u myší léčených cisplatinou.

(Yoo et al., 2021| Cancer Research) NMN zvyšuje hladiny NAD+ v mozku myší léčených cisplatinou. Toto porovnání zobrazuje zvýšení NAD+ v mozku prostřednictvím NMN v oblastech mozku zvaných hipokampus (Hip) a cerebellum (CB). Kolečka v rámci jednotlivých sloupců grafu představují jednotlivé myši. VEH - myši neléčené cisplatinou; CIS – myši léčené cisplatinou.

NMN nezasahuje do protinádorového působení cisplatiny

Je známo, že metabolismus NAD+ hraje roli v rozvoji rakoviny. Yoo a kol. však nezjistili žádné nežádoucí vlivy NMN na růst nádoru a protinádorovou aktivitu cisplatiny, což je zárukou, že NMN je bezpečnou a nadějnou látkou pro léčbu narušených kognitivních funkcí vlivem chemoterapie.

(Yoo et al., 2021| Cancer Research) NMN nemá žádný vliv na růst nádoru nebo protinádorovou aktivitu cisplatiny.

Aplikace dvou různých modelů rakoviny u myších samic. Yoo a kol. zjistili, že NMN neměl žádný vliv na protinádorovou aktivitu cisplatiny. To je vidět v porovnání myší léčených cisplatinou s myšmi léčenými NMN (modrá) a myšmi, jimž byl podáván fyziologický roztok (červená). V obou modelech rakoviny se průměrná velikost nádoru nelišila. Kolečka v rámci jednotlivých sloupců grafu představují jednotlivé myši. VEH - myši neléčené cisplatinou; CIS – myši léčené cisplatinou.

„V souhrnu naše zjištění naznačují, že aberantní …NAD+ metabolické dráhy mohou být klíčovým faktorem přispívajícím k neurogenetickým poruchám vyvolaným cisplatinou a tím pádem vést ke vzniku paměťových dysfunkcí,“ tvrdí Yoo a kolegové. „Zvyšování hladin NAD+ by tedy mohlo představovat bezpečnou a slibnou terapeutickou strategii pro léčbu neurotoxických stavů vyvolaných cisplatinou.“

Může NMN chránit před narušením kognitivních funkcí u pacientů na chemoterapii?

Vzhledem k tomu, že s narušením kognitivních funkcí je spojována i řada dalších chemoterapeutik, je důležité stanovit, které neurotoxické účinky tyto léky zprostředkovávají deregulací metabolismu NAD+. Pokud tomu tak je, mohl by NMN představovat obecnou terapeutickou možnost prevence neurotoxických účinků spojovaných s ostatními chemoterapeutiky.

Metabolismus NAD+ se nyní aktivně zkoumá z hlediska farmakoterapie proti stárnutí a nemocem souvisejícím s vyšším věkem, přičemž NMN v současnosti prochází klinickými zkouškami zjišťujícími jeho potenciál zlepšovat dysfunkce metabolismu.

„Naše … strategie prevence ztráty NAD+ suplementace NMN při chemoterapeutické léčbě cisplatinou je slibnou terapeutickou strategií, která je rychle a bezpečně dostupná jako prevence neurotoxicit vyvolaných cisplatinou a prostředek zlepšující kvalitu života pacientů s rakovinou.“

Tyto studie musí být provedeny také na lidech, aby se prokázal neuroprotektivní účinek NMN při narušení kognitivních funkcí vyvolaných chemoterapeutickou léčbou pacientů s rakovinou.

» ÚVOD